明永乐十九年（1421年），甄完（高广泽 饰）进士及第、入朝为官。恰逢清英县上报瘟疫横行，初任刑部主事，不谙官场人情世故，坚守“为官之道，以民为先”的甄完受命勇赴疫地调查。同时，皇帝收到密报，一桩谋逆大案逐渐露出水面。甄完好友锦衣卫谭守德（陈奕名 饰）为求立功升迁，自请领命暗处谋逆大案涉事一干人等。
疫情伤亡惨重、疑点重重，百姓得了癔症，服用大夫所开药方无用，求得五崇先生（杨舒枫 饰）所赐圣婴之符却能“显灵”......此谜仍未解，疫情起因仍未知，深山之中，谭守德突然策马到访，催促甄完即刻停止调查、回京赴命。甄完早意识到事不简单，他将如何抉择？各为其主的昔日好友这一刻起究竟是敌是友？